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      我所實現鈷催化烯烴胺烷基化羰基化直接合成γ-氨基酸衍生物

        近日,我所生物能源研究部催化羰基化研究組(DNL0604)吳小鋒研究員團隊在鈷催化烯烴胺烷基化羰基化直接合成 -氨基酸衍生物及氨基酸肽研究方面取得新進展,發展一種以酰胺為胺烷基源,與烯烴和一氧化碳通過自由基接力途徑一步構建結構復雜、功能多樣的 -氨基酸衍生物的策略。

        氨基酸及其衍生物作為蛋白質和藥物制劑,以及與生物相關的天然產物的關鍵基序,對生命體至關重要。其中, -氨基酸(GABA)為四碳非蛋白氨基酸,是大多數生物體中不可或缺的組成部分。與多數氨基酸不同, -氨基衍生物具有生物相容性、可降解性和半衰期等特性,這些特性不但有助于增強其藥物利用度,也可以提高藥物的安全性和有效性,目前已經發展為一種新興的藥物載體,并且 -氨基酸也可用于修飾多肽藥物。此外,由于氮和羰基之間存在三個碳原子, -氨基酸可以更好地擴展氨基酸殘基和編碼氨基酸肽,使其修飾具有更多的可能性。

        

        雜原子取代的羧酸衍生物是一種具有廣泛應用的重要化學品, -雜原子取代底物所涉及的羰基化反應代表了一種理想的選擇,但具有挑戰性。吳小鋒團隊長期致力于各種類型的羰基化轉化,在涉及 -雜原子的羰基化轉化上取得系列進展(Angew. Chem. Int. Ed., 2022;Angew. Chem. Int. Ed.,2022;J. Catal.,2022;J. Catal.,2023)。在此研究工作的基礎上,該團隊期望能夠實現 -胺烷基與烯烴的羰基化轉化構筑氨基酸衍生物。但胺烷基自由基與烯烴的極性不匹配及自由基極性交叉偶聯所產生的亞胺陽離子給該工作了帶來挑戰。

        本工作中,該團隊嘗試在胺類化合物上引入極性吸電子基團來克服上述困難。具體來說,在極性官能團?;淖饔孟?,可以避免在氧化性體系中與其烯烴加成時轉變為亞胺離子。胺烷基自由基與烯烴進行加成反應,所生成的新的碳自由基與CO在鈷催化下進行羰基化反應,一鍋法直接生成 -氨基酸及衍生物及氨基酸肽。研究發現,該方法具有廣泛的底物兼容性,各種親核試劑,例如醇、酚、胺均適用于該方法。此外,團隊還進行了天然活性分子的后期官能團化測試,證明了多種天然產物適用于該方法,獲得活性氨基酸衍生物,并進一步通過后期脫乙?;D化得到了 -氨基酸。該方法不僅應用乙?;{節反應,實現了烯烴的胺烷基化羰基化轉化,而且合成了一系列重要的 -氨基酸及其衍生物,解決了長期以來關于烯烴中 -氨基烷基自由基加成的難題,有望為 -氨基酸衍生物的合成提供借鑒。

        相關研究成果發表以“Cobalt-Catalyzed Aminoalkylative Carbonylation of Alkenes Toward Direct Synthesis of -Amino Acid Derivatives and Peptides”為題,于近日發表在《自然—通訊》(Nature Communications)上。該工作的第一作者是我所DNL0604組中德聯合培養博士研究生王樂程。上述工作得到王寬誠教育基金等項目的資助。(文/圖 王樂程)

        文章鏈接:https://doi.org/10.1038/s41467-023-43306-y

        DICP科普一下∣ -氨基酸

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